口腔助理医师考试《药理学》第三章考点汇总
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局部麻醉d 药(又称局麻药，local anesthetics)是一类能可逆地阻滞神经冲动的发生和传导，在意识清醒的条件下，使有关神经支配的部位出现暂时性感觉丧失的药物。自1884年Koller首次将作为表面麻醉剂应用于眼科手术，Einhorn于1905年合成酯类局麻药普鲁卡因，随后1943年Lofren合成酰胺类局麻药利多卡因，至今已有半个世纪的历史。随着对局麻药的研发深入，目前临床上常用的局麻药已有十余种，如利多卡因、布比卡因及罗哌卡因等，根据它们不同的药物特性，局部麻醉及镇痛疗效也大为提高。特别是近年来应用低浓度长效局麻药进行术后镇痛，达到感觉和运动神经阻滞分离，为术后病人在无痛条件下能早期活动，促进机体康复和缩短出院时间，开展快通道外科手术提供了有利条件。
第一节 概 述
一、局麻药的分类
局麻药分子由芳香基-中间链-胺基三部分组成。亲脂基结构(芳香基)在酯类局麻药为苯甲胺，在酰胺类则是苯胺，它是局麻药分子亲脂疏水性的主要结构。亲水基结构(胺基)除了含有可溶性氮外，还有乙醇或醋酸氨的衍生物。大多数局麻药系弱碱性叔胺(R3N)，少数是仲胺(R2N)，如丙胺卡因。胺基团决定局麻药的亲水疏脂性，主要影响药物分子的解离度。中间链为羰基，可分为酯键和酰胺键，依其不同局麻药可分为两大类，即前者为酯类局麻药，如普鲁卡因、氯普鲁卡因、丁卡因、等。后者为酰胺类局麻药，如利多卡因、甲哌卡因、布比卡因、依替卡因、丙胺卡因、罗哌卡因等。中间链的构成决定了局麻药的代谢途径并影响作用强度。中间链为4～5个原子结构，原子的多少将决定药物分子与膜受体反应的特性。一般中间链长为0.6～0.9mm，链长者将增加局麻药的效能，但超过一定的长度又将降低其效能。
另外，依据临床上局麻药作用时效的长短也可将其分为三类：短效局麻药主要有普鲁卡因和氯普鲁卡因。利多卡因、甲哌卡因和丙胺卡因属于中效局麻药。布比卡因、左旋布比卡因、丁卡因、罗哌卡因和依替卡因则属于长效局麻药。
二、局麻药的麻醉效能
局麻药的分子结构决定了它的理化性质和药理性质。相同系列药物的化学结构改变，只会引起不同生物学特性的量变，如麻醉效能、时效和代谢的速率;但不同系列药物则具有不同的药理性质，如代谢方式和途径。例如丁卡因仅是在普鲁卡因的芳香环上加了丁基，但它不仅显著增加其脂溶性，而且与蛋白质的结合力也增加近10倍，使得局麻药的时效和毒性都有明显增长。若将甲哌卡因胺基上的甲基用丁基取代变为布比卡因，则后者的脂溶性与蛋白结合率都会比前者增加，麻醉时效也有所延长。依替卡因与利多卡因的结构也有相似的情况，即以丙基取代利多卡因胺基上的乙基，并在中间链的碳位加上乙基，使其脂溶性增加50倍，麻醉效能与时效也随之增加。
脂溶性的大小与局麻作用的强度相关，在酰胺类中，甲哌卡因和丙哌卡因的脂溶性最低，其麻醉作用强度也最弱，依替卡因则与此相反。蛋白结合率可以影响药物作用的时效。如蛋白结合率低的普鲁卡因，臂丛神经阻滞时间约30～60分钟，依替卡因则显著延长。
将酯类与酰胺类局麻药进行比较，总的来说后者起效快、弥散广、阻滞明显、时效长，临床应用较前者广泛。并且酯类局麻药的代谢是在血浆内水解或被胆碱酯酶所分解，酰胺类则在肝内被酰胺酶所分解。一般认为，酯类局麻药所含的对氨基化合物可形成半抗原，以致引起变态反应;酰胺类则不能形成半抗原，故引起变态反应者极为罕见。
三、局麻药的作用机制
局麻药对任何神经(外周或中枢、传入或传出、有鞘或无鞘末梢)都有阻滞作用，使兴奋阈升高，动作电位降低，传导速度减慢，直至完全丧失兴奋性和传导性。此时细胞膜仍能保持正常的跨膜静息电位，但对任何刺激均不引起去极化。
局麻药分子在体液中存在两种形式：未解离的碱基和解离的阳离子，只有两者同时存在时，局麻药才能阻滞神经传导，发挥较好的麻醉效能。因为阳离子是不能透过神经膜的，而未解离的碱基具有脂溶性，它能穿透神经鞘膜或神经膜而进入细胞。碱基浓度越高，穿透膜的能力越强。因为细胞内的pH较膜外低，所以在细胞内部分碱基离解成为阳离子。只有阳离子才能与轴膜内的受体结合，使钠通道关闭，阻止Na+内流，从而阻滞神经传导发挥麻醉的效能。另外，随着局麻药的浓度升高，神经去极化速率和程度便会随之降低，时间越长神经去极化抑制越强，同时局麻药还可降低复极化速率和传导速度，使神经的不应期延长，引起单位时间内神经输送的动作电位频数锐减，导致神经去极化无法达到阈电位而呈现完全阻滞状态。
有关局麻药产生神经阻滞的确切原理仍需进一步探讨，但受到重视的有如下三种学说：①受体部位学说：钠离子内流可抑制局麻药与钠通道内受体结合，而这一受体又被解离形式的局麻药所结合引起阻滞，从而出现局麻药与钠离子竞争拮抗受体。这可能是由于局麻药的受体是位于钠通道的含水带或局麻药与钠离子通过两个不同相互作用的部位发生变构拮抗。②表面电荷学说：假设局麻药分子的亲脂部分与轴膜脂质发生普遍非特异性结合，而在膜的外侧仍保留已经质子化的带阳电荷的胺。一旦膜外侧所累积的阳电荷足以中和外膜负电位时，则可在不改变细胞内静息电位情况下，提高跨膜电位，从而抑制来自邻近非麻醉区域的膜电流，使麻醉区去极化不能达到阈电位，终致传导阻滞。但这种学说只限于解释带电荷形式的局麻药的作用机制，却无法阐明中性局麻药苯佐卡因的作用，因为它不存在带电荷的形式。③膜膨胀学说：由于相对疏水的局麻药分子能与脂膜相互作用，引起膜脂质结构形态改变，导致膜膨胀使钠通道变窄，阻止钠的传导和抑制去极化。一些实验表明通过增高膜周围的压力可以逆转无电荷局麻药分子的局麻作用，而带电荷的局麻药(如利多卡因的季铵衍生物)则能抵御这种压力的逆转作用。因此，这一学说只限于解释中性局麻药苯佐卡因的作用机制。
第二节 局麻药的药动学
局麻药进入体内中央室的速率与给药方式直接有关。如局部麻醉时的吸收速率主要取决于该部位的血液灌流状态，一般需经15～30分钟血内才达到峰值，但静脉内注射时血内吸收马上就可达到峰值。各种局麻药的分布形式大体上相似，但人体对不同药物的代谢速率并不相同，主要与各药物的理化性质相关。
一、局麻药的吸收
局麻药从注射部位吸收至血液内，主要受注射部位、剂量、局部组织血液灌流、药物—组织结合，以及有否加用血管收缩药等因素所影响。
1.剂量 剂量的大小可影响局麻药的显效快慢、麻醉深度和持续时间。增加药物浓度和容量都可增加药物总量，但临床常采用增加浓度的方法以达到适当的区域阻滞。如布比卡因，在容量不变时，以0.125%至0.5%不同浓度来满足不同麻醉要求。神经阻滞和硬膜外麻醉常认为扩大容积比增加剂量更为安全有效。但是高浓度的局麻药，虽其所形成的浓度梯度有利于药物弥散，但因浓度高、容量小，与组织接触界面也小。因此在相同剂量下，1%与2%溶液在血内浓度相似，毒性也相似。但是甲哌卡因应视为例外，2%溶液吸收远比1%为快，前者血内浓度也比后者为高。从而提示，1%甲哌卡因与组织结合已接近饱和，再高的浓度只能使血内非结合(游离)状态的局麻药剧增，毒性也随之增加。
2.注射部位 不同部位局麻药的吸收速率也不相同，特别是分布有丰富血管的部位，局麻药吸收的速率和程度都会较快较多。于不同部位注射局麻药后，血药浓度以肋间神经阻滞为最高，随后呈递减顺序依次为：肋间>骶管>硬膜外>蛛网膜下>臂丛>坐骨神经>皮内注射。如应用利多卡因400mg进行肋间神经阻滞时，其静脉血管内平均峰值达7μg/ml，如此高的峰值就足致一些病人发生中枢神经系统的症状。反之，用相同的利多卡因剂量进行臂丛神经阻滞，则血内平均浓度仅达3μg/ml，病人很少有发生毒性的症状。应强调指出，宫颈旁阻滞即局麻药在宫颈旁侧至阔韧带间进行广泛的浸润，因临产的孕妇的子宫周围血管丛充盈异常，有可能加速对局麻药的吸收，以致引起胎儿的毒性反应。
3.部位的血液灌流 局麻药吸收的快慢与该部位的血液灌流充足与否直接相关。曾有文献报道当犬的血容量降低15%时，硬膜外利多卡因的吸收速率将会降低30%。临床上局麻药溶液中加用适量肾上腺素，以达到以下目的：①减慢局麻药从作用部位的吸收;②降低血内局麻药的浓度;③完善对神经深层的阻滞;④延长局麻或阻滞的时效;⑤减少全身不良反应。但肾上腺素可以延缓局麻药在硬膜外腔内的吸收，因不同药物而异，如利多卡因可延缓33%，甲哌卡因为22%，丙胺卡因就更差一些。血管收缩药对长效脂溶性局麻药(如布比卡因和依替卡因)的影响甚微，可能是因其有高度组织结合力，以及有较强的血管舒张作用，从而抵消了血管收缩药的作用。
局部浸润、周围神经阻滞，肾上腺素于局麻药溶液的浓度比以1∶200 000(5μg /ml)为宜。若增加肾上腺素的浓度，不仅不会增加其效果，甚至可出现拟交感样反应，如恐惧、心动过速、出汗等症状。此外还可用α-肾上腺素受体激动剂去氧肾上腺素。但应注意血管收缩药不适用于患心血管疾病或甲状腺功能亢进的病人。对手指、足趾或行局部阻滞时也禁用肾上腺素。
4.与组织的结合 主要涉及局麻药的脂溶性与组织的结合力两方面：①脂溶性：神经膜含有丰富的脂质和蛋白质，因此局麻药的脂溶性可作为衡量和神经亲和力的尺度。长效局麻药(丁卡因、布比卡因、依替卡因)比中短效的利多卡因和甲哌卡因更具有脂溶性，也易于与注射部位的组织结合，只有相对小量的局麻药被摄入中央室。同时大多数器官对局麻药的亲和力都远较血浆蛋白大，所以它们可视为一个有效的贮存库缓冲局麻药在血内的浓度。②组织的结合力：多以组织/血浆分配系数来表示，这对应用局麻药来治疗心律失常有较大意义，希望有更多的利多卡因分子能与心肌相结合。
5.与血浆蛋白的结合 部分吸收入血的局麻药可以与血浆蛋白可逆性结合，暂时失去药理活性，主要是与血浆中酸性糖蛋白结合。白蛋白有较大的亲和力，局麻药与血红蛋白的结合较少，并且结合的多少还受药物浓度和血浆蛋白含量所影响。常用局麻药血浆蛋白结合率见表13-1。局麻药的血浆蛋白结合率与血内局麻药的浓度成反比，一旦其结合已达饱和，则血内会出现更多非结合形式的药物。如当利多卡因血内浓度为1μg/ml时，有71%的利多卡因处于结合形式;当增至20μg/ml时，仅有28%呈结合形式。由此可知低蛋白血症病人更易发生局麻药的毒性反应。
值 局麻药多为弱碱性叔胺或仲胺，这些氨基不溶于水。为了应用，必须将其与酸结合而形成可溶于水的盐，如普鲁卡因。
大多数局麻药的PKa为7.5～9.0。酸性条件下，存在较高浓度的阳离子。在碱性条件下，存在较高浓度的碱基。从理论上讲，局麻药分子透过神经膜的数量取决于碱基的浓度。PH的升高，碱基数量的增加，增强局麻药通透神经膜的能力。只有当局麻药穿透神经膜后，阳离子才能与其受体结合并阻滞神经冲动的传导。因此，临床上可遇到局部PH降低时局麻药作用较差的显效，尤以作用较弱的局麻药为然。例如，在人体发生组织感染或脓肿部位周围注射局麻药时，因该部位堆积着较多的乳酸和其他酸性物质，致使pH下降影响了局麻药碱基的产生，从而导致麻醉效能减弱甚至失败。为此，必须应用较高浓度局麻药或在局麻药溶液中加入缓冲剂，以求pH接近于生理范围。
二、局麻药的分布
局麻药从注射部位经毛细血管吸收分布至各器官系统。首先承受药物负荷的是血液灌流好的器官，如心、脑、肝和肾脏，随后以较慢的速率再分布到灌流较差的肌肉、脂肪和皮肤;最终经生物转化，清除和排出至体外。局麻药的分布与各种药物的理化性质和各组织器官的血流量有关。时效较短的局麻药(如普鲁卡因、利多卡因)在体内呈二室分布模型，时效长、脂溶性高的`局麻药(如丁卡因、布比卡因)则属三室分布模型。快速分布相是高灌流器官对局麻药摄取的结果，通常以快分布相半衰期(T1/2 α)表示。慢分布相主要是低灌流器官对局麻药的摄取。局麻药的生物转化和排泄称为γ相，T 1/2bγ的长短表示消除速度的快慢。
三、局麻药的生物转化和排泄
酯类局麻药主要通过假性胆碱酯酶水解，也有小部分局麻药以原型排出。不同药物水解速率不同，氯普鲁卡因最快，普鲁卡因居中，丁卡因最慢。假性胆碱酯酶主要存在于血浆中，肝细胞含量亦高，脑脊液甚微。
酰胺类局麻药主要通过肝微粒体酶、酰胺酶分解。经过N-脱羟后脱氨基等步骤生成2,6-二甲代苯酸。该类药物在肝内代谢的速率各不相同，代谢产物主要经肾排出，仅有不到5%以原型从尿排出。利多卡因还有小部分通过胆汁排泄。
第三节 局麻药对中枢神经系统及心血管系统的作用
一、对中枢神经系统的作用
局麻药罕有直接应用于大脑皮质，多经血流而进而大脑。一种方式是经注射部位的血液吸收;另一种方式为局麻药误入血管。对中枢神经系统的作用，取决于局麻药的血浆浓度，低浓度(如普鲁卡因)有抑制、镇痛、抗惊厥作用，高浓度则诱发惊厥。利多卡因、甲哌卡因、地布卡因，与均有抗惊厥的作用。但利多卡因的治疗范围较广，从抗惊厥至诱发惊厥间的剂量相差2倍。利多卡因抗惊厥剂量，与治疗心律失常的剂量十分接近(1～5μg/ml)。
二、对心血管系统的作用
局麻药对心功能的影响主要是阻碍去极化期间的钠传导，使心肌兴奋性降低，复极减慢，延长不应期。对心房、房室结、室内传导和心肌收缩力均呈剂量相关性抑制。局麻药对心肌的主要作用，主要因减少了细胞膜Na+快通道的利用，反映在心室肌和浦肯野纤维去极化速率的降低，同时缩短动作电位时间和有效不应期，提高浦肯野纤维和心室肌内有效不应期和动作电位间的比率。
无论是在人体或动物研究均表明，当血内局麻药浓度过高，心脏各部的传导都将延缓，在心电图上则呈PR和QRS复合波时间的延迟。在达极高的浓度时，则抑制窦房结自然起搏的活动，引起心动过缓乃至窦性停搏。所有的局麻药对离体心肌组织的变力性均呈剂量依赖性负效应。由于影响到Ca++内流和触发释放的机制，使心肌收缩受到抑制。
